Sofosbuvir+velpatasvir+voxilaprevir para o retratamento da hepatite C crônica em pacientes com ou sem cirrose compensada / Sofosbuvir+velpatasvir+voxilaprevir for the retreatment of chronic hepatitis C in patients with or without compensated cirrhosis

INTRODUÇÃO: O vírus da hepatite C (HCV) contempla ao menos sete genótipos diferentes e 67 subtipos de vírus. A hepatite C crônica é uma doença de caráter insidioso e se caracteriza por um processo inflamatório persistente. Na ausência de tratamento, há cronificação em 60% a 85% dos casos e, em média, 20% evoluem para cirrose. Na vigência da cirrose hepática, o risco anual para evolução para carcinoma hepatocelular é de 1% a 5%. Estimase que cerca de 58 milhões de pessoas estejam infectadas pelo HCV, com a doença crônica, em todo o mundo e, cerca de 400 mil por ano morrem devido a complicações da doença, principalmente em decorrência da cirrose. No Brasil estima-se prevalência de 0,7%, correspondendo a cerca de 700 mil casos na faixa etária de 15 a 69 anos, até o ano de 2016. Entre os anos 2000 e 2021, foram notificados no Brasil 279.872 casos confirmados de hepatite C. O medicamento desta demanda engloba os inibidores pangenotípico da RNA polimerase NS5B (sofosbuvir), da proteína NS5A (velpatasvir) e da protease NS3/4A (voxilaprevir) para retratar pacientes que não alcançaram resposta virológica sustentada com os tratamentos disponibilizados no SUS. PERGUNTA DE PESQUISA: Vosevi®(sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) é eficaz, seguro e economicamente viável para o tratamento de pacientes com hepatite C crônica sem cirrose ou com cirrose compensada (Child-Pugh A), para todos os genótipos (1 a 6) que tenham sido previamente tratados com antiviral de ação direta com um regime contendo ou não um inibidor de NS5A? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: : O demandante realizou as buscas na literatura utilizando as seguintes bases de dados: The Cochrane Library, Medline via PubMed, Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Centre for Reviews and Dissemination (CRD), e resultou na inclusão de 3 publicações. Na análise conduzida pela Secretaria Executiva foram consideradas 2 publicações referentes a um ensaio clínico randomizado. O estudo POLARIS-1 comparou SOF/VEL/VOX com placebo, incluiu 415 pacientes com hepatite C, previamente tratados, sem cirrose ou com cirrose compensada. A proporção de pacientes que alcançaram resposta virológica sustentada (RVS) em 12 semanas de tratamento foi de 96,2% (IC 95% 93,1 a 98,2) no grupo que recebeu a intervenção. Os pacientes que receberam placebo na primeira fase do estudo, posteriormente receberam a intervenção, compondo a subanálise do estudo, que contemplou 143 pacientes. A RVS foi alcançada por 97% dos pacientes (IC 95% 93 a 99). No grupo que recebeu SOF/VEL/VOX, 78% dos pacientes tiveram pelo menos um evento adverso (EA), sendo os mais frequentes: cefaleia (25%), fadiga (21%), diarreia (18%) e náusea (14%). A maioria dos EA foram graus 1 e 2 (leve ou moderado). EA grau 3 ou grau 4 foram reportados em cinco pacientes (1,9%) no grupo SOF/VEL/VOX e em quatro pacientes (2,6%) no grupo placebo. Um total de cinco pacientes (1,9%) tiveram EA grave no grupo SOF/VEL/VOX e sete pacientes (4,6%) no grupo placebo. Não houve registro de mortes durante o estudo. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou uma análise de custo-minimização utilizando como comparador o tratamento atualmente recomendado no SUS por meio do Ofício Circular nº 6/2022/CGAHV/DCCI/SVS/MS, glecaprevir/pibrentasvir com ou sem ribavirina. Com base nos valores de compras públicas, preço do medicamento SOF/VEL/VOX publicado pela CMED, e o tempo de tratamento de cada um dos medicamentos, o tratamento com SOF/VEL/VOX resultou em economia de R$ 336,84 por paciente, quando comparado com glecaprevir/pibrentasvir, e economia de R$ 1.232,84 por paciente se comparado com glecaprevir/pibrentasvir + ribavirina. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante comparou os custos atuais do tratamento glecaprenvir/pibrentasvir ± ribavirina com SOF/VEL/VOX. O demandante estimou um total de 2.129 pacientes elegíveis para 2022, e 1.362 pacientes para 2026. A Secretaria-Executiva com o apoio da Coordenação-Geral de Vigilância do HIV/Aids e das hepatites virais utilizou dados mais condizentes com a realidade e assim estimou a população mínimia e máxima elegível. Com base nos dados e no market-share proposto pelo demandante, a incorporação de SOF/VEL/VOX geraria economia de recursos equivalente a aproximadamente R$ 569 mil no primeiro ano de incorporação, totalizando economia de aproximadamente R$ 4,7 milhões no acumulado de cinco anos. Com a população recalculada, a economia seria de aproximadamente R$ 1,3 milhões ou aproximadamente R$ 934 mil em 5 anos, considerando a população mínima ou máxima respectivamente. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Não foram identificados medicamentos em desenvolvimento ou estudos clínicos em andamento com novos medicamentos para o retratamento de hepatite C crônica sem cirrose ou com cirrose compensada. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Os resultados do ensaio clínico sugerem que o tratamento com sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir é eficaz e seguro no retratamento da hepatite C na população elegível. No estudo de custo-minimização o tratamento mostrou-se mais econômico em comparação ao tratamento atualmente disponibilizado no SUS. Na análise do impacto orçamentário, a incorporação do medicamento resultaria em economia de recursos, desde que o demandante mantenha o valor proposto. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Plenário presentes na 112ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada no dia 01 de setembro de 2022, sem nenhuma declaração de conflito de interesse, deliberaram por unanimidade, encaminhar o tema para consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir para o retratamento de pacientes com hepatite C crônica, sem cirrose ou com cirrose compensada (Child-Pugh A), infectados por vírus com genótipos 1 a 6, previamente tratados com antivirais de ação direta (DAAs), com ou sem inibidor de NS5A. Os membros consideraram a evidência científica suficiente e favorável à tecnologia, mostrou-se econômica, tanto na análise de custo-minimização, quanto no impacto orçamentário, e será mais uma opção de tratamento, junto com glecaprevir/pibrentasvir, gerando assim, concorrência de mercado e acesso. CONSULTA PÚBLICA: Entre os dias 23/09/2022 e 13/10/2022 foram recebidas 32 contribuições, sendo sete pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 25 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Todos foram a favor da incorporação de sofosbuvir+velpastavir+voxilaprevir no SUS. O principal benefício apontado nas contribuições técnico-científicas versaram sobre a eficácia, tolerância ao tratamento, comodidade posológica, qualidade de vida dos pacientes, alternativa terapêutica, e economia de recursos. Não houve nenhum acréscimo de dados de evidência clínica, atualização na avaliação econômica ou impacto orçamentário. A empresa detentora do registro do medicamento reforçou seu compromisso em manter o preço teto de R$ 334,27 por comprimido, o qual representa um desconto de 79% sobre o PMVG 18%. Nas contribuições de experiência e opinião, um formulário foi excluído por não se tratar da tecnologia em análise. Assim, dos 24 participantes elegíveis, todos se manifestaram em acordo com a decisão preliminar da Conitec. Para demonstrar opinião favorável à incorporação dos medicamentos, os respondentes argumentaram a importância de garantir acesso aos medicamentos a todos; a importância dele para a recuperação dos pacientes; a alta taxa de resposta. Em relação à experiência com o medicamento, os participantes indicaram, entre os efeitos positivos do uso do medicamento, o aumento na qualidade de vida dos pacientes; a alta taxa de resposta e recuperação total dos pacientes. A experiência com outras tecnologias indicou outros medicamentos que têm condições e efeitos parecidos aos medicamentos avaliados, como ledispavir e daclatasvir. Apenas para o interferon foram destacados efeitos negativos relacionados aos efeitos colaterais. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Plenário da Conitec, em sua 114ª Reunião Ordinária, realizada no dia nove de novembro de 2022, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporação no SUS do sofosbuvir+velpastavir+voxilaprevir para o retratamento de pacientes com hepatite C crônica, sem cirrose ou com cirrose compensada (Child-Pugh A), infectados por vírus com genótipos 1 a 6, previamente tratados com antivirais de ação direta, com inibidor NS5A, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 779/2022. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o sofosbuvir + velpatasvir + voxilaprevir para o retratamento de pacientes com hepatite C crônica, sem cirrose ou com cirrose compensada (Child-Pugh A), infectados por vírus com genótipos 1 a 6, previamente tratados com antivirais de ação direta (DAAs), com inibidor de NS5A, conforme protocolo estabelecido pelo Ministério da Saúde, conforme a Portaria nº 163, publicada no Diário Oficial da União nº 226, seção 1, página 217, em 2 de dezembro de 2022.

Eficacia y seguridad de sofosbuvir / velpatasvir en pacientes adultos postrasplante de medula ósea con infección crónica por el virus de la hepatitis C, con grado de fibrosis hepática F0 y sin tratamiento previo / Efficacy and safety of sofosbuvir/velpatasvir in adult post-bone marrow transplant patients with chronic hepatitis C virus infection, with liver fibrosis grade F0 and without prior treatment

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución de Institución de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación N° 111-IETSI-ESSALUD-2021, se ha elaborado el presente dictamen, el que expone la evaluación de la eficacia y seguridad de sofosbuvir/velpatasvir (SOF/VEL) en pacientes adultos postrasplante de medula ósea con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC), con grado de fibrosis hepática FO y sin tratamiento previo. Así, la Dra. Estefanía Liza Baca especialista en Gastroenterología del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, siguiendo la Directiva N° 003-IETSI-ESSALUD-2016, envió al Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI la solicitud de uso fuera del petitorio del producto SOFNEL. ASPECTOS GENERALES: La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) sigue siendo un problema de salud pública, a nivel mundial, con 71 millones de personas viviendo con el VHC. De ellos, aproximadamente, de 290 000 a 399 000 pacientes por año fallecen por complicaciones asociadas, incluyendo cirrosis hepática, carcinoma hepatocelular y falla hepática (OMS 2021; 2017). En el Perú, la prevalencia de infección crónica por el VHC no se conoce con exactitud; sin embargo, de acuerdo a algunos estudios seroepidemiológicos realizados en el país, se ha estimado entre 0.25 % a 1 % aproximadamente, con una tasa de mortalidad por el VHC de 0.04 por 100 000 habitantes (Colichon Yerosh et al. 2004; Dávalos Moscol 2009; Farfán y Cabezas 2003; Sanchez et al. 2000). Algunos pacientes con infección crónica por el VHC presentan comorbilidades u otras condiciones (i.e. trasplante de células madre) que pueden acelerar la progresión de la enfermedad a problemas hepáticos graves como: cirrosis, cáncer hepático y necesidad de trasplante hepático. El objetivo de la terapia antiviral en pacientes con infección crónica por el VHC es disminuir el ARN del VHC a niveles indetectables (AASLD 2021; EASL 2020), definido mediante el logro de una respuesta viral sostenida a las 12 semanas después del tratamiento (RVS12) (Chopra 2020). La ribavirina y el interferón pegilado han sido tradicionalmente los \ tratamientos para la infección crónica por el VHC; sin embargo, en los últimos años, el """" " " I desarrollo de los agentes antivirales de acción directa (AAD) y AAD pangenotípicos han ido 1 desplazando su uso, debido a mejores tasas de RVS (e.g. SOFNEL) con mejores perfiles de seguridade. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva con el objetivo de identificar la mejor evidencia sobre la eficacia y seguridad de SOFNEL en pacientes adultos postrasplante de medula ósea con infección crónica por el VHC, con grado de fibrosis hepática FO y sin tratamiento previo. La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Asimismo, se realizó una búsqueda manual dentro de las páginas web pertenecientes a grupos que realizan evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC) incluyendo el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), el Scottish Medicines Consortium (SMC), el Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), el Institute for Quality and Efficiency in Healthcare (IQWiG por sus siglas en alemán), la International Database of GRADE Guideline, el Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), la Guidelines International Network (GIN), National Health and Medical Research Council (NHMRC), la Cancer Guidelines Database, el New Zealand Guidelines Group (NZGG), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud (IETS), el Instituto de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), la OMS, el Ministerio de Salud del Perú (MINSA) y el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI). Además, se realizó una búsqueda de GPC de las principales sociedades o instituciones especializadas en estudios del hígado, infectología y trasplante de medula ósea, tales como: la American Association for the Study of Liver Disease (AASLD), la European Association for the Study of the Liver (EASL), la Infectious Diseases Society of America (IDSA), American Society for Blood and Marrow Transplantation, Finalmente, se realizó una búsqueda en la página web de registro de ensayos clínicos (EC) www.clinicaltrials.gov, para identificar EC en curso o que no hayan sido publicados aún. RESULTADOS: Luego de la búsqueda bibliográfica hasta diciembre de 2021, se identificó una GPC elaborada por la European Association for the Study of the Liver en el 2020 (EASL 2020). No se identificaron ETS, ECA o RS de ECA o estudios observacionales comparativos que respondieran a la pregunta PICO de interés del presente dictamen. En tal sentido se optó por incluir el ECA que sirvió de base para la aprobación de SOFNEL ante la Food and Drug Administration y la European Medicine Agency. Así, se incluyó al ECA ASTRAL-1 publicado por Feld et al. en el 2015. CONCLUSIÓN: Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación aprueba el uso de SOFNEL para pacientes adultos postrasplante de medula ósea con infección crónica por el VHC, con grado de fibrosis hepática FO y sin tratamiento previo, como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, según lo establecido en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad de Sofosbuvir/Velpatasvir en pacientes postrasplante renal con infección crónica por el virus de la hepatitis C genotipos 1 o 4, con grado de fibrosis hepática F0 o F1 / Efficacy and safety of Sofosbuvir/Velpatasvir in post-kidney transplant patients with chronic hepatitis C virus infection genotypes 1 or 4, with liver fibrosis grade F0 or F1

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de sofosbuvir/velpatasvir, comparado con la mejor terapia de soporte, en pacientes postrasplante renal con infección crónica por el virus de la hepatitis C genotipos 1 o 4, con grado de fibrosis hepática F0 o F1. Los pacientes con enfermedad renal adquieren la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) durante la diálisis. En Perú, en el año 2000, se reportó una prevalencia de infección del VHC del 59 % en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal que recibieron hemodiálisis. La infección por el VHC tiene un efecto negativo en la sobrevida del paciente y en la probabilidad de rechazo del injerto renal. Además, la infección crónica del VHC sigue un curso progresivo por muchos años, que puede terminar en cirrosis, carcinoma hepatocelular y la necesidad de trasplante hepático. Dicha progresión es más acelerada en pacientes con trasplante renal. El objetivo de la terapia antiviral en pacientes con infección crónica por VHC es alcanzar una carga viral indetectable. Esta puede ser medida por la respuesta virológica sostenida a las 12 semanas (RVS12) después del tratamiento. La selección del tratamiento en pacientes postrasplante renal dependerá del genotipo del VHC, el grado de fibrosis hepática, el tratamiento recibido previamente y las potenciales interacciones con inmunosupresores. En los últimos años, los esquemas combinados con antivirales de acción directa (AAD), como sofosbuvir/velpatasvir, han mostrado ser eficaces (RSV12 > 90.0 %) y bien tolerados en los pacientes con infección por VHC. EsSalud cuenta con sofosbuvir/velpatasvir para el tratamiento de pacientes con infección crónica por el VHC asociado a fibrosis hepática ≥ F21 sin tratamiento sistémico previo (IETSI 2019a), y pacientes con coinfección del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y el VHC, fibrosis hepática F0 o F1 y sin tratamiento sistémico previo (IETSI 2020). No obstante, los pacientes postrasplante renal con infección crónica por el VHC (genotipos 1 o 4) y con fibrosis hepática de grado F0 o F1 no cuentan con una opción de tratamiento (vacío terapéutico). Por esta razón, los especialistas de EsSalud proponen que el uso sofosbuvir/velpatasvir en este grupo de pacientes podría mejorar la sobrevida del paciente y del injerto renal; así como la RVS y la calidad de vida del paciente. METODOLOGÍA: La búsqueda de la literatura se realizó con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de sofosbuvir/velpatasvir en pacientes postrasplante renal con infección crónica por el virus de la hepatitis C genotipos 1 o 4, con grado de fibrosis hepática F0 o F1. La búsqueda de la evidencia se realizó en las bases de datos bibliográficas: PubMed, Lilacs y The Cochrane Library. Adicionalmente, se revisó la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Autorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), y Comissão nacional de incorporação de tecnologías no sus (CONITEC). También se realizó una búsqueda manual en las bases The Guidelines International Network (G-I-N), el portal de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y se colectó información sobre el medicamento de interés del presente dictamen en las páginas web de la European Medicines Agency (EMA), y Food and Drug Administration (FDA). Finalmente, se realizó una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health (NIH) para identificar ensayos clínicos en desarrollo o que aún no hayan sido publicados. RESULTADOS: Se llevó a cabo la búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de sofosbuvir/velpatasvir en pacientes postrasplante renal con infección crónica por el virus de la hepatitis C genotipos 1 o 4, con grado de fibrosis hepática F0 o F1. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA). CONCLUSIONES:  En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta la actualidad sobre la eficacia y seguridad sofosbuvir/velpatasvir, comparado con la mejor terapia de soporte, en pacientes postrasplante renal con infección crónica por el VHC genotipos 1 o 4, con grado de fibrosis hepática F0 o F1. En contexto de EsSalud, para pacientes postrasplante renal con infección crónica por el VHC genotipos 1 o 4, con grado de fibrosis hepática F0 o F1 no se cuenta con una opción de tratamiento dentro del Petitorio de EsSalud. Por lo tanto, la población de interés del presente dictamen se enmarca en un contexto de vacío terapéutico. La búsqueda sistemática de la evidencia culminó con la selección de dos GPC elaboradas por la AASLD-IDSA y EASL, y uno de los estudios pivotales de sofosbuvir/velpatasvir, denominado ASTRAL-1. Las GPC de AASLD-IDSA y EASL recomiendan el uso de sofosbuvir/velpatasvir en pacientes con infección por VHC y trasplante renal. Además, el uso de sofosbuvir/velpatasvir no requeriría el ajuste de las dosis de inmunosupresores que suelen recibir los pacientes con trasplante de órganos. Las recomendaciones de ambas guías se basaron en estudios que evaluaron el uso de sofosbuvir/velpatasvir en pacientes sin trasplante o con trasplante hepático, y estudios que evaluaron el uso de sofosbuvir en combinación con otros AAD (incluyendo inhibidores de NS5A como velpatasvir) en pacientes postrasplante renal. El ECA de fase III, doble-ciego, ASTRAL-1 evaluó el uso de sofosbuvir/velpatasvir vs. placebo por 12 semanas en 740 pacientes con infección crónica de VHC genotipo 1, 2, 4, 5 o 6 sin cirrosis descompensada. El ECA ASTRAL-1 reportó tasas de RVS12 ≥ 98 %, en el conjunto de todos los pacientes tratados con sofosbuvir/velpatasvir, y en análisis por genotipos (1a, 1b y 4). En contraste, en el grupo placebo ningún paciente alcanzó la RSV12. En relación con los desenlaces de seguridad, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en el reporte de EAS entre los grupos de tratamiento. El ECA ASTRAL-1 presentó limitaciones, tales como: la inserción de un grupo de pacientes sin aleatorizar al grupo de sofosbuvir/velpatasvir y el patrocinio del estudio por parte de la empresa farmacéutica Gilead Sciences, fabricante del medicamento de sofosbuvir/velpatasvir. Estas limitaciones aumentan el riesgo de sesgo y afectan la validez de los resultados. Aun así, la diferencia en la RVS12 entre sofosbuvir/velpatasvir y es tan grande que resulta poco probable que estas limitaciones cambien el sentido de las conclusiones. El desenlace de RVS es considerado por el IETSI como un desenlace final para evaluar la eficacia del tratamiento antiviral de pacientes con infección por VHC. Esto tiene sustento en la plausibilidad biológica del efecto de una carga viral baja, dado que la reducción de la carga viral hasta niveles indetectables impediría el daño del tejido hepático causado por el VHC. Además, existe evidencia que sugiere que el inicio de la terapia con antivirales guarda correlación con cambios en la epidemiología del cáncer y trasplante hepático (desenlaces a largo plazo). En relación con las interacciones entre sofosbuvir/velpatasvir y otros medicamentos, la evidencia sugiere que no se esperan interacciones clínicamente significativas entre sofosbuvir/velpatasvir y los inmunosupresores comunes. Asimismo, en la etiqueta comercial de sofosbuvir/velpatasvir aprobadas por la FDA y EMA, y en las guías de AASLD-IDSA y EASL, se señala que el uso de sofosbuvir/velpatasvir no requeriría que se hagan ajustes a las dosis de los medicamentos inmunosupresores. En la evaluación de la tecnología de interés del presente dictamen, se tomaron en cuenta: 1) el vacío terapéutico en EsSalud, 2) las tasas de RVS12 ≥ 98 % en pacientes con infección crónica en los grupos de genotipo 1 y 4 y sin cirrosis descompensada, 3) el bajo riesgo de EA relacionados al uso de sofosbuvir/velpatasvir, 4) la baja probabilidad de interacciones entre sofosbuvir/velpatasvir e inmunosupresores, 5) las recomendaciones de uso de sofosbuvir/velpatasvir en pacientes postrasplante renal y en pacientes con un mayor grado de fibrosis señaladas en las GPC internacionales y la guía de IETSI-EsSalud, y 6) la experiencia de uso de sofosbuvir/velpatasvir en EsSalud, ya que se utiliza para el tratamiento de otras poblaciones de pacientes con infecciones por VHC. Por lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de sofosbuvir/velpatasvir en pacientes postrasplante renal con infección crónica por el VHC genotipos 1 o 4, con grado de fibrosis hepática F0 o F1. La vigencia del presente dictamen es de dos años, según lo establecido en el Anexo N° 1. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Perspectivas de tratamiento para COVID-19 (en progreso) / Treatment prospects for COVID-19 (in progress)

CONTEXTO: Debido a la contingencia por COVID-19 provocada por el nuevo coronavirus, SARS-CoV-2, en la actualidad hay una intensa investigación de alternativas terapéuticas que sean seguras y eficaces. (Hay registrados 2208 protocolos de estudios en ClinicalTrials.gov1). Con el propósito de conocer el panorama terapéutico actual contra COVID-19, se realizó una búsqueda exhaustiva de las alternativas que han demostrado cierta eficacia en esta infección, concluyendo que los estudios que se han realizado tienen limitaciones metodológicas. Se trata de estudios no controlados, con alta probabilidad de sesgos que comprometen la validez interna y externa, consideran evidencia indirecta o la experiencia de expertos ante esa emergencia sanitaria, por lo que toda recomendación derivada de estos documentos debe de tomarse con extrema cautela. El uso de esas alternativas debe considerar los riesgos y los beneficios en casos individuales, en una decisión compartida entre médicos, pacientes y familiares ya que la mayoría de la evidencia se considera de baja o muy baja calidad. A la fecha no existe tratamiento específico en contra de este virus. BÚSQUEDA REALIZADA: Inmunoglobulinas intravenosas: Las inmunoglobulinas intravenosas (IgIV) es un grupo de IgG obtenido de donantes sanos, expuestos a enfermedades infecciosas endémicas, vacunas y microorganismos ubicuos que participan en la producción de anticuerpos IgG contra diferentes microorganismos y sus productos. El uso de inmunoglobulina intravenosa se ha

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 29 de maio de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on May 29, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 13 artigos e 13 protocolos.

Eficacia y seguridad de sofosbuvir/velpatasvir en pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis c sin tratamiento sistémico previo, con grado de fibrosis hepática F0 y F1, y con coinfección por el virus de la inmunodeficiencia humana / Efficacy and safety of sofosbuvir/velpatasvir in patients with chronic hepatitis C virus infection without prior systemic treatment, with liver fibrosis grade F0 and F1, and with human immunodeficiency virus co-infection

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de sofosbuvir/velpatasvir (SOF/VEL), comparado con la mejor terapia de soporte (MTS) en pacientes con la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC), sin tratamiento sistémico previo, con grado de fibrosis hepática F0 y F1 y con coinfección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En el Perú, los pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) con coinfección con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (coinfección VIH/VHC) representan alrededor del 1 % al 4 % de la población total de los pacientes seropositivos para el VIH. Los pacientes con la coinfección VIH/VHC presentan una progresión más rápida de daño hepático (i. e. fibrosis hepática o cirrosis) que aquellos con infección única con el VHC, por lo cual, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha sugerido la priorización de los tratamientos antivirales en el primer grupo de pacientes. Para el tratamiento de pacientes con la coinfección VIH/VHC, el Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con diversos medicamentos de terapia antiretroviral (TARV) para el VIH. Además, el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 0

Sofosbuvir em associação a velpatasvir para hepatite C crônica / Sofosbuvir in combination with velpatasvir for chronic hepatitis C

CONTEXTO: O objetivo do presente relatório é analisar as evidências científicas apresentadas pelo Laboratório Gilead® no que diz respeito à associação de sofosbuvir e velpatasvir (SOF/VEL) ser eficaz e segura para tratamento da hepatite C crônica, baseado em desfechos como SVR12 (Resposta Virológica Sustentada - do inglês - Sustained Virological Response 12 weeks after the end of treatment), frequência de eventos adversos e descontinuação do tratamento, visando à avaliar uma possível incorporação ao SUS. TECNOLOGIA: Sofosbuvir em associação a velpatasvir (Epclusa®). PERGUNTA: O uso de SOF/VEL é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com infecção crônica pelo vírus da Hepatite C (HCV ­ do inglês: Hepatitis C Virus), genótipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, quando comparado a outras opções atualmente disponíveis para o tratamento? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Na busca realizada pelo demandante foram incluídos seis ensaios clínicos randomizados (ECR). Uma nova busca foi realizada, em 11/12/2017, com termos mais abrangentes. Após a realização da nova seleção foram incluídos nove estudos, dos quais apenas quatro coincidiram com os encontrados pelo demandante. Os ECR incluídos na nova seleção apresentaram uma qualidade da evidência baixa pela ferramenta GRADE. As revisões sistemáticas incluídas pela nova seleção apresentaram uma qualidade metodológica criticamente baixa. De maneira geral, os ECR incluídos apontam para uma eficácia de SOF/VEL em monoterapia superior a 90% (SVR12) em todos os estudos realizados, exceto para pacientes com cirrose descompensada, sendo sua eficácia comparável a dos demais antivirais de ação direta. Do mesmo modo, o perfil de segurança encontrado foi estatisticamente semelhante ao do placebo ou demais comparadores. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante (Gilead®) conduziu uma avaliação de custominimização, cujo modelo foi considerado adequado. Os custos considerados na análise foram restritos aos de aquisição dos diferentes medicamentos. O demandante propôs o valor de U$ 3.690,00 para a incorporação do tratamento com SOF/VEL. Foram considerados 65.000 tratamentos para Hepatite C e um Market Share de 30%. Assumiu-se dois cenários, um com todos os pacientes utilizando as alternativas terapêuticas de maior preço e o outro com as de menor preço. Dessa forma, com a incorporação de SOF/VEL no SUS, estima-se uma economia entre 155 a 175 milhões de reais no primeiro ano após a sua incorporação. Em um horizonte temporal de cinco anos, projeta-se uma economia entre 933 milhões a cerca de 1 bilhão de reais. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Nos estudos incluídos neste relatório demonstra-se que o tratamento com SOF/VEL, exceto para pacientes com cirrose descompensada, resultou em taxas de SVR12 maiores que 90%, com perfil de segurança semelhante ao dos demais medicamentos já incorporados ao SUS. Pela avaliação econômica demonstrou-se que o tratamento com SOF/VEL poderá gerar uma economia entre 155 a 175 milhões de reais no primeiro ano de incorporação, se comparado aos tratamentos atualmente disponíveis. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: A CONITEC, durante a 70ª reunião ordinária, realizada no dia 29 de agosto de 2018, foi, por unanimidade, favorável à incorporação no SUS da associação do sofosbuvir e velpatasvir, para o tratamento de hepatite C crônica por infecção pelos genótipos 1 a 6 em adultos. A matéria seguiu para consulta pública com recomendação inicial favorável à incorporação. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública no 46/2018 foi realizada entre os dias 14/09/2018 e 24/09/2018. Foram recebidas 320 contribuições, sendo 254 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 66 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, o plenário da CONITEC entendeu que não houve alteração após as contribuições realizadas. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 71a reunião ordinária, no dia 04 de outubro de 2018, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação ao SUS da associação dos antivirais de sofosbuvir e velpatasvir (SOF/VEL) para tratamento da hepatite C crônica GT 1 a 6 em adultos. Foi assinado o registro de deliberação número 386/2018. DECISÃO: A Portaria nº 46, de 16 de outubro de 2017, tornou pública a decisão de incorporar o sofosbuvir em associação a velpatasvir para hepatite C crônica, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Publicada no Diário Oficial da União nº 199, seção 1, página nº 44.

Eficacia y seguridad del uso de daclatasvir/sofosbuvir; en el tratamiento en primera o segunda línea de la infeccion crónica por hepatitis C genotipo 3 / Efficacy and safety of daclatasvir/sofosbuvir use; in the first or second line treatment of chronic hepatitis C genotype 3 infection

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de daclatasvir/sofosbuvir en pacientes adultos con infección crónica por el virus de la hepatitis C genotipo 3. La infección crónica por el virus de hepatitis C (VHC) es responsable de gran carga de enfermedad a nivel mundial. Anualmente, se registran 185 millones de casos a nivel global, de los cuales alrededor de 704,000 pacientes fallecen principalmente debido a las complicaciones de la infección crónica, que incluyen cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. Adicionalmente, los pacientes pueden llegar a presentar falla hepática o requerir un trasplante hepático. En el Perú, la prevalencia de infección crónica por el virus de hepatitis C no se conoce con exactitud; sin embargo, de acuerdo a algunos estudios no poblacionales realizados en el país se ha estimado entre 0.25 % a 1 % aproximadamente, con una tasa de mortalidad de 0.04 por 100 000 habitantes. Además, en Perú, los genotipos circulantes más frecuentes son los genotipos 1a,1b,2b y 3a. Específicamente en EsSalud, se conoce de reportes no publicados del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM) que aproximadamente el 7.5 % correspondería al genotipo 3. La infección por el virus de hepatitis C genotipo 3 presenta algunas particularidades con respecto a la historia natural de la enfermedad y al manejo terapéutico que se deben tener en cuenta. Así, por ejemplo, el genotipo 3 se encuentra asociado a una progresión rápida de fibrosis hepática, y esteatosis hepática que correlacionan con un alto nivel de replicación viral, así como, mayor riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular en comparación con otros genotipos. Por ello, los pacientes con infección con virus de la hepatitis C genotipo 3 requieren tratamiento de manera urgente. A la fecha en EsSalud, cuenta con la terapia combinada con peginterferón más ribavirina (IFN-PEG/RBV) para el tratamiento de hepatitis C genotipo 3. Con dicho esquema los pacientes con infección por hepatitis C genotipo 3 sin tratamiento previo alcanzan una respuesta medida en términos de tasa de respuesta viral sostenida (RVS) de ~65 %. En los últimos años, con la introducción de los antivirales de acción directa (DAAs, por sus siglas en inglés), los nuevos esquemas han llegado a ser más efectivos (RVS >90 %), con menor duración, mejor tolerabilidad y menor frecuencia de eventos adversos (EA). Por lo que, en la actualidad, las recomendaciones internacionales apuestan por esquemas libres de interferón. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de daclatasvir/sofosbuvir para el tratamiento de la infección por hepatitis C. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Adicionalmente se buscó en la OMS, y en grupos especializados en gastroenterología como la Asociación Americana para Estudio del Hígado/Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (AASDL/IDSA, por sus siglas en inglés) y la europea (EASL). RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de daclatasvir/sofosbuvir en el tratamiento de la hepatitis C. CONCLUSIONES: Las GPC incluidas de la OMS, EASL y AASLD/IDSA, son consistentes en recomendar el esquema DCV/SOF como una alternativa para el tratamiento de pacientes con infección por VHC genotipo 3 con fibrosis F2 - F3 y sin cirrosis con o sin tratamiento previo. En la RS identificada, Swallow E et al., concluyen que DCV/SOF presenta alta eficacia (>90 %) y tolerabilidad mejorada en la población de pacientes con VHC genotipo 3, en comparación con el esquema IFN-PEG/RBV. Así, la RVS a las 12 semanas fue estadísticamente mayor a la observada en los pacientes que recibieron IFN-PEG/RBV (95.6 % vs 66.5 %), y ninguno de los pacientes en el esquema DCV/SOF descontinuó el tratamiento debido a EA, mientras que el 4.3 % de los pacientes de los estudios de IFN-PEG/RBV descontinuaron debido a EA. Cabe mencionar que las comparaciones entre los esquemas fueron indirectas. A la fecha, no se han identificado ECA y controlados que evalúen la eficacia y seguridad de DCV/SOF en el tratamiento de pacientes con infección por el virus de la hepatitis C genotipo 3, con o sin tratamiento previo. Los ensayos encontrados no presentan grupo control, por lo que no corresponden a un alto nivel de evidencia. Nelson et al, mostró que el uso de DCV/SOF logró altas tasas de RVS tanto en pacientes no tratados previamente (naïve) como en pacientes previamente tratados (90 % y 86 %, respectivamente). Por otra parte, Leroy et al, mostraron que el esquema DCV/SOF/RBV por 12 o 16 semanas también resultó en una tasa de RVS alta (90 %) en pacientes infectados con VHC genotipo 3, con fibrosis avanzada o cirrosis, con o sin tratamiento previo. Además, el esquema DCV/SOF con o sin RBV mostró un buen perfil de seguridad y tolerabilidad en ambos ECA con baja incidencia de eventos adversos serios (EAS) y sin muertes relacionadas al tratamiento. En general, el nivel de la evidencia que sustenta el uso de DCV/SOF en pacientes con infección por VHC genotipo 3 es bajo, principalmente dada la ausencia de comparador, por lo que los estimados están sujetos a riesgo de sesgo y podrían sobreestimar el beneficio de dicho esquema y subestimar cualquier potencial efecto de daño. Sin embargo, la magnitud del efecto encontrado en los estudios es muy alta, cercana al 100 % (>90 %), mostrando además tasas de respuesta muy superiores a la que ofrece el esquema IFN-PEG/RBV (~60 %). Estos resultados son consistentes en los estudios observacionales identificados y en la RS. Adicionalmente, se observa un buen perfil de seguridad del esquema DCV/SOF, y que este es mejor al brindado por el esquema IFN-PEG/RBV. La evidencia sugiere que DCV/SOF podría ser un esquema promisorio en el tratamiento de VHC genotipo 3 tanto en primera como en segunda línea, dadas las altas tasas de respuesta y buen perfil de seguridad, y la mayor tasa de respuesta y menor frecuencia de eventos adversos, en comparación con IFN-PEG/RBV (i.e. la alternativa en el petitorio farmacológico de EsSalud). Estas observaciones, aunque provenientes de estudios no controlados o comparaciones indirectas, son consistentes entre las publicaciones identificadas y muestran un efecto de gran magnitud (cercana al 100 %). En línea con ello, DCV/SOF es recomendado por las GPC dentro de las alternativas de tratamiento de VHC genotipo 3. No obstante, la falta de precisión en la evidencia más el costo elevado del tratamiento resultan en la necesidad de una evaluación de costo-efectividad que tome en consideración el contexto local, con la finalidad de complementar la decisión del presente dictamen preliminar. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI aprueba el uso de daclatasvir/sofosbuvir para el tratamiento en primera o segunda línea de la infección crónica por hepatitis C, genotipo 3 con fibrosis F2 - F3 y sin cirrosis. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años, la continuación de dicha aprobación estará́ sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia activa, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis farmacoeconómico.

Ledipasvir associado a sofosbuvir para o tratamento de pacientes adultos com hepatite C crônica infectados por vírus de genótipo 1 / Ledipasvir associated with sofosbuvir for the treatment of adult patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 virus

CONTEXTO: O objetivo do presente relatório é analisar as evidências científicas apresentadas pelo demandante no que diz respeito à associação entre ledipasvir e sofosbuvir (LDV/SOF) ser eficaz e segura para tratamento da hepatite C crônica, de acordo com desfechos como SVR12 (Resposta Virológica Sustentada - do inglês - Sustained Virological Response 12 weeks after the end of treatment) e 24, frequência de eventos adversos e descontinuação do tratamento pelos mesmos, visando avaliar a sua incorporação no SUS. TECNOLOGIA: Ledipasvir/sofosbuvir (Harvoni®). INDICAÇÃO: Pacientes adultos com infecção crônica pelo vírus da hepatite C (HCV ­ do inglês: Hepatitis C Virus), genótipo 1. PERGUNTA: O uso de ledipasvir/sofosbuvir (LDV/SOF) é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com infecção crônica pelo HCV genótipo 1, quando comparado a outras opções atualmente disponíveis no SUS para o tratamento? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídos 28 estudos avaliando a tecnologia LDV/SOF em pacientes com HCV GT 1. As evidências encontradas apresentaram qualidade baixa a moderada para eficácia e baixa a muito baixa para segurança, sendo a maioria de não inferioridade e/ou superioridade à taxa histórica de resposta ao tratamento e apontam para uma eficácia superior a 90,0% na maioria dos estudos. Dessa forma, os resultados encontrados para LDV/SOF apresentaram semelhança quanto à eficácia terapêutica quando comparados a outros antivirais disponíveis atualmente no SUS. Quanto ao perfil de segurança, os eventos adversos (EA) mais comumente relatados foram diarreia, náuseas, fadiga e cefaleia. Por fim, observou-se que a associação de LDV/SOF à ribavirina pode levar ao aumento de EA quando comparado à LDV/SOF apenas. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante conduziu uma avaliação de custo-minimização, cujo modelo foi considerado adequado. Os custos considerados na análise foram restritos aos de aquisição dos diferentes medicamentos. O demandante propôs o valor de U$ 3.690,00 para a incorporação do tratamento com LDV/SOF. Foram considerados 65.000 tratamentos para Hepatite C, sendo o número de pacientes elegíveis para o tratamento com LDV/SOF de 41.600 pacientes. Considerou-se um Market Share de 30%. Assumiu-se dois cenários, um com todos os pacientes utilizando as alternativas terapêuticas de maior preço e o outro com as de menor preço. Dessa forma, com a incorporação de LDV/SOF no SUS, estima-se uma economia entre 60 e 80 milhões de reais no primeiro ano após a sua incorporação e não os 142 a 380 milhões apresentados pelo demandante. Em um horizonte temporal de cinco anos, o impacto orçamentário incremental seria uma economia entre 303 e 400 milhões. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Os estudos incluídos neste relatório demonstram que o tratamento com LDV/SOF resultou em taxas de SVR12 altas, a maioria acima de 90%. Tanto a eficácia/efetividade, quanto o perfil de segurança se mostraram semelhantes aos dos demais medicamentos já incorporados no SUS. A avaliação econômica demonstrou que o tratamento com LDV/SOF poderá representar uma economia de 60 a 80 milhões de reais no primeiro ano de incorporação, comparado aos tratamentos atualmente disponíveis. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: Na 63ª reunião ordinária da CONITEC em 1º de fevereiro de 2018 a Comissão decidiu por unanimidade emitir a recomendação inicial para a incorporação ao SUS da associação entre sofosbuvir 400 mg e ledipasvir 90 mg em comprimido único para o tratamento de hepatite C crônica em adultos causada exclusivamente pelo genótipo 1 do vírus. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública nº 10/2018 foi realizada entre os dias 24/02/2018 e 05/03/2018. Foram recebidas 29 contribuições, sendo 6 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 23 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela consulta pública, o plenário da CONITEC entendeu que não houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial, mantendo-se a recomendação favorável à incorporação da associação dos antivirais sofosbuvir e ledipasvir para o tratamento de hepatite C crônica em adultos infectados pelo genótipo 1 do vírus. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 64ª reunião ordinária, no dia 08 de março de 2018, deliberaram, por unanimidade, por recomendar a incorporação ao SUS da associação dos antivirais sofosbuvir e ledipasvir para o tratamento de hepatite C crônica em adultos infectados pelo genótipo 1 do vírus. Foi assinado o registro de deliberação n° 345/2018 pela incorporação da tecnologia. DECISÃO: Incorporar o ledipasvir associado a sofosbuvir para o tratamento de pacientes adultos com hepatite C crônica infectados por vírus de genótipo 1, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, dada pela Portaria nº 12, publicada no DOU nº 51, do dia 15 de março de 2018, seção 1, pág. 59.(AU)

Eficacia y seguridad del uso de daclatasvir/sofosbuvir; en el tratamiento en primera o segunda línea de la infección crónica por hepatitis c genotipo 3 / Efficacy and safety of the use of daclatasvir/sofosbuvir; in the first or second line treatment of chronic hepatitis C genotype 3 infection

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de daclatasvir/sofosbuvir en pacientes adultos con infección crónica por el virus de la hepatitis C genotipo 3. La infección crónica por el virus de hepatitis C (VHC) es responsable de gran carga de enfermedad a nivel mundial. Anualmente. seregistran 185 millones de casos a nivel global, de los cuales alrededor de 704.000 pacientes fallecen principalmente debido a las complicaciones de la infección crónica. que incluyen cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. Adicionalmente. los pacientes pueden llegar a presentar falla hepática o requerir un trasplante hepático. - En el Perú, la prevalencia de infección crónica por el virus de hepatitis C no se conoce con exactitud; sin embargo. de acuerdo a algunos estudios no poblacionales realizados en el país se ha estimado entre 0.25 % a 1 % aproximadamente, con una tasa de mortalidad de 0.04 por 100 000 habitantes. Además, en Perú, los genotipos circulantes más frecuentes son los genotipos 1a.1b,2b y 3a. Específicamente en EsSalud, se conoce de reportes no publicados del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM) que aproximadamente el 7.5 % correspondería al genotipo 3. La infección por el virus de hepatitis C genotipo 3 presenta algunas particularidades con respecto a la historia natural de la enfermedad y al manejo terapéutico que se deben tener en cuenta. Así, por ejemplo, el genotipo 3 se encuentra asociado a una progresión rápida de fibrosis hepática. y esteatosis hepática que correlacionan con un alto nivel de replicación viral, así como, mayor riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular en comparación con otros genotipos. Por ello, los pacientes con infección con virus de la hepatitis C genotipo 3 requieren tratamiento de manera urgente. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERES: Daclatasvir/Sofosbuvir son DAAs. Especificamente, daclatasvir corresponde a un ihnibidor NS5A del VHC que es una proteína no estructural del virus: y sofosbuvir es un inhibidor análago de nucléosido NS5B. El mecanismo de acción de daclatasvir consiste en la ihibición de la replicación del RNA viral y del ensamblaje del virión al unirse a la NS5A; mientras que sofosuvubir inhibe al NS5B que es esencial para la replicación. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de daclatasvir/sofosbuvir para el tratamiento de la infección por hepatitis C. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), como la Cochrane Group, The National lnstitute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ). The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Adicionalmente se buscó en la OMS, y en grupos especializados en gastroenterología como la Asociación Americana para Estudio del Hígado/Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (AASDL/IDSA. por sus siglas en inglés) y la europea (EASL). RESULTADOS: Las guías de práctica clínica (GPC) incluidas de la Organización Mundial de la Salud (OMS), European Association for the Study of Liver (EASL) y The American Association for the Study of Liver Diseases/Infectious Diseases Society of America (AASLD/IDSA). son consistentes en recomendar el esquema DCV/SOF como una alternativa para el tratamiento de pacientes con infección por VHC genotipo 3 con o sin tratamiento prévio. En la revisión sistemática (RS) identificada. Swallow E et al.. concluyen que DCV/SOF presenta alta eficacia (>95 %) y tolerabilidad mejorada en la población de pacientes con VHC genotipo 3. siendo la RVS a las 12 semanas estadísticamente mayor a la observada en los pacientes que recibieron IFNPEG/RBV (95.6 % vs 66.5 %). Cabe mencionar que. los estudios incluidos en la RS fueron de un solo brazo. sin grupo control. por lo que los estimados de eficacia carecen de comparador, y las comparaciones entre los esquemas fueron indirectas. A pesar de ello. las tasas altas de respuesta sugieren que el esquema DCV/SOF es eficaz en el tratamiento de VHC genotipo 3. A la fecha, no se han identificado ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y controlados que evalúen la eficacia y seguridad de DCV/SOF en el tratamiento de pacientes con infección por el virus de la hepatitis C genotipo 3, con o sin tratamiento previo. Los ensayos encontrados no presentan grupo control, por lo que no corresponden a un alto nivel de evidencia. Nelson et al.. mostró que con el uso de DCV/SOF se alcanzó altas tasas de RVS tanto en pacientes no tratados previamente (naive) como en pacientes previamente tratados (90 % y 86 %, respectivamente). Adicionalmente. en dicho estudio. las tasas fueron mayores en pacientes sin cirrosis que en pacientes con cirrosis (96 % vs 63 %); y en pacientes catalogados como estadio de fibrosis F0-F3 (93 %) que como estadio F4 (70 °/0). Por otra parte. Leroy et al.. mostraron que el esquema DCV/SOF más ribavirina (RBV) por 12 o 16 semanas también resultó en una tasa de RVS alta (90 %) en pacientes infectados con VHC genotipo 3, con fibrosis avanzada o cirrosis. con o sin tratamiento previo. similar a las tasas observadas con el esquema DCV/SOF sin RBV reportadas por Nelson et al. Además. el esquema DCV/SOF con o sin RBV mostró un buen perfil de seguridad y tolerabilidad en ambos ECA con baja incidencia de eventos adversos serios (EAS) y sin muertes relacionadas al tratamiento. En general, los estudios realizados a la fecha en la población VHC genotipo 3 corresponden a ensayos sin comparador y de etiqueta abierta. por lo que los estimados están sujetos a alto riesgo de sesgo. y podrían sobreestimar el beneficio de los antivirales de acción directa y subestimar potenciales efectos dañinos. Sin embargo, la magnitud del efecto encontrado en los estudios es bastante grande, cercana al 100 % (>90 %). y. en comparaciones indirectas, ha mostrado además tasas de respuesta muy superiores a la que ofrece el esquema IFN/RBV (-65 °/0). Adicionalmente. seobserva un buen perfil de seguridad del esquema DCV/SOF. y que este es mejor al brindado por el esquema IFN-PEG/RBV. En este punto cabe agregar que, la falta de precisión en la evidencia más el costo elevado del tratamiento resultan en la necesidad de una evaluación de costo-efectividad que tome en consideración el contexto local, con la finalidad de complementar la decisión del presente dictamen preliminar. CONCLUSIONES: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - ETS! aprueba el uso de daclatasvir/sofosbuvir para el tratamiento en primera o segunda línea de la infección crónica por hepatitis C, genotipo 3 con fibrosis F2 - F3 y sin cirrosis; según lo establecido en el Anexo N° 01. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia activa. lanueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis farmacoeconómico.

Tratamientos para hepatitis C en población adulta focalizando en los esquemas de tratamiento propuestos en la guía de práctica clínica de la asociación Argentina para el estudio de las enfermedades del hígado de 2017 para el tratamiento de la hepatitis C / Treatments for hepatitis C in the adult population, focusing on the treatment schemes proposed in the clinical practice guide of the Argentine association for the study of liver diseases in 2017 for the treatment of hepatitis C

CONTEXTO CLÍNICO; La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) es una de las principales causas de cirrosis y carcinoma hepatocelular en el mundo. Aproximadamente el 70-85% de todos los casos de carcinoma hepatocelular están relacionados con el VHC, y de estos el 90% tuvieron cirrosis previamente. En Argentina alrededor del 1,7% de la población está infectada con VHC, similar a la prevalencia de otros países de Latinoamérica. El VHC es un virus ARN que posee seis genotipos (1 a 6) con diferentes subtipos. La identificación del genotipo y su respectivo subtipo tiene implicancias pronosticas ya que presentan distinto grado de respuesta terapéutica. En Argentina un estudio mostró que el 70% de los pacientes con VHC tienen genotipo 1 (1b = 48% y 1a = 22%). OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de los esquemas libres de interferón según las indicaciones de la guia "Esquemas libres de interferón: indicaciones de tratamiento 2017" de la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado. Realizar una estimación general de los casos esperados de Hepatitis C en Argentina para cada uno de los distintos Genotipos. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologias sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS; Para el siguiente informe se incluyeron dos RS con meta-análisis en red, 17 ECAs, cinco GPC, siete políticas de cobertura. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad sobre el uso de los esquemas libres de interferón propuestos por la Guía de práctica clínica de la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado de 2017 para el tratamiento de la hepatitis C, ha demostrado altas tasas de respuesta viral sostenida en genotipos 1 y 4. En genotipos 2 y 3, y en subgrupos de pacientes de todos los genotipos la evidencia es de baja calidad, aunque se mantendría una elevada eficacia en comparación con esquemas con interferón. Las guías de práctica clínica relevadas consideran a los esquemas libres de interferón como primera línea de tratamiento para todos los genotipos y subgrupos de pacientes. Las recomendaciones tienen algunas variaciones en las combinaciones de drogas o en los tempos de duración del tratamiento. Reconocen que la principal limitante para el uso de estos esquemas es el alto costo de los medicamentos. Las políticas de cobertura consultadas de países de altos ingresos y de algunos países de Latinoamérica contemplan el uso de esquemas libres de interferón. Los esquemas cubiertos difieren entre los diferentes sistemas de salud, con variabilidad en las drogas que lo componen y en los tiempos de tratamiento. En general, para cubrir estos medicamentos los sistemas de salud han negociado una reducción de precio con las empresas farmacéuticas y/o han establecido restricciones en la indicación en base criterios de priorización.

Sofosbuvir/Ledipasvir para Hepatitis C / Sofosbuvir/Ledipasvir for Hepatitis C treatment

CONTEXTO CLÍNICO: La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) es una de las principales causas de cirrosis y carcinoma hepatocelular. Se estima que existen aproximadamente 80 millones de personas con infección crónica por VHC en el mundo y aproximadamente el 70 - 85% de todos los casos de carcinoma hepatocelular están relacionados etiológicamente con el VHC.1, 2 En Argentina se estima que alrededor del 1,7% de la población está infectada con VHC. El VHC es un virus ARN que posee seis genotipos (1 a 6) con diferentes subtipos. La identificación del genotipo y subtipo tiene implicancias en el pronóstico ya que presentan distinto grado de respuesta terapéutica. En Argentina, un estudio mostró que el 70% de los casos se deben al genotipo 1 (1b: 48% y 1a: 22%).4 El segundo genotipo en frecuencia mundial es el 3; los pacientes afectados presentan una menor respuesta terapéutica así como una mayor progresión a la fibrosis y carcinoma hepatocelular, los genotipos 4 y 6 son prevalentes en África y representan el 2% de los casos fuera del continente africano. TECNOLOGÍA: El sofosbuvir es un análogo nucleotídico inhibidor de la polimerasa NS5B del VHC, que impide de forma directa la replicación viral. Fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, su sigla del inglés European Medicine Agency), y la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) para su uso en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C crónica de genotipo 1, 2, 3 o 4 en adultos y para los genotipos 5 y 6 sólo por la EMA. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de la asociación fija de sofosbuvir/ledipasvir en el tratamiento de la hepatitis C. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (((Ledipasvir[Supplementary Concept] OR Ledipasvir[tiab]) AND (Sofosbuvir[Mesh] OR Sofosbuvir[tiab])) OR Harvoni[tiab] OR Ledipasvir, Sofosbuvir Drug Combination[Supplementary Concept] OR Ledipasvir-Sofosbuvir[tiab]) AND (Hepatitis C[Mesh] OR HCV[tiab] OR Hepatitis C[tiab]). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron cuatro meta-análisis, tres estudios observacionales, cinco guias de práctica clínica y diez políticas de cobertura. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que el uso de la asociación fija de sofosbuvir/ledipasvir resulta eficaz para alcanzar una remisión virológica sostenida en más del 95% de los casos de hepatitis C genotipo 1. El tratamiento estándar es de 12 semanas, aunque puede acortarse a 8 semanas en pacientes con carga viral baja, sin cirrosis y sin antecedentes de tratamientos previos. No se encontró evidencia que compare directamente la efectividad del sofosbuvir/ledipasvir versus otros tratamientos disponibles. Evidencia de alta calidad muestra que en pacientes con hepatitis C y genotipo 3, el esquema de sofosbuvir/ledispavir en dosis fija no es superior al tratamiento con sofosvubir más ribavirina e interferón o sofosbuvir más daclastavir. Evidencia de moderada calidad no relaciona a la edad avanzada con una menor efectividad del tratamiento. La mayoría de las guías de práctica clínica relevadas considera al tratamiento con dosis fija de sofosbuvir/ledipasvir con o sin rivabirina como tratamiento de primera línea para el virus de hepatitis C genotipo 1. Agentes financiadores públicos de salud de Australia, Estados Unidos, Reino Unido, Canadá, Uruguay y México, y financiadores privados de Estados Unidos, prestan cobertura priorizando los grupos de pacientes con mayor nivel de fibrosis y antecedente de tratamientos fallidos previos.

Ampliação do tempo de tratamento HCV - genótipo 3 com cirrose, para 24 semanas / Extended treatment time HCV - genotype 3 with cirrhosis for 24 weeks

CONTEXTO: A Organização Mundial da Saúde reconhece a epidemia de hepatites virais como um problema de saúde pública mundial. Vários esforços estão sendo realizados ao redor do planeta para promover estratégias e políticas de prevenção e controle das hepatites virais. Estima-se que a infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) atinge mais de 100 milhões em todo o mundo. No Brasil, cerca de 1,4 a 1,7 milhões de pessoas encontram-se afetadas por esta infecção e apresentam o risco de desenvolver as complicações da doença (fibrose, cirrose, insuficiência hepática, hepatocarcinoma). Especificamente, genótipo 3 (GEN 3) constitui o segundo genótipo mais comum, o que corresponde a 30% de todos os casos de hepatite C crônica em todo o mundo. No Brasil e em toda a América Latina, a prevalência deste genótipo é alta. O Ministério da Saúde elaborou e disponibilizou, em julho de 2015, Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para o tratamento da doença e o SUS faz a oferta de toda a linha de cuidado prevista no referido protocolo, que inclui além do diagnóstico, o tratamento por meio de medicamentos com associações entre antivirais de ação direta para todos os genótipos do vírus da hepatite C. No entanto, após um período de incorporação da nova terapia, os especialistas entendem como emergencial a ampliação do tempo de tratamento do paciente portador de hepatite C crônica, genótipo 3 com cirrose, para 24 Semanas, uma vez que o tratamento de 12 semanas não tem apresentado resultados favoráveis. TECNOLOGIA: Sofosbuvir + daclatasvir associado ou não a ribavirina. INDICAção: Pacientes portadores de hepatite C, genótipo 3 com cirrose hepática. a: "o tratamento utilizando sofosbuvir e daclatasvir, com ou sem ribavirina, por 24 semanas em pacientes com hepatite C crônica, genótipo 3 e com cirrose, apresenta maior eficácia quando comparado com o tratamento utilizando a mesma terapêutica no período de 12 semanas?" EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Após a realização das buscas, observou-se que, em estudos fase 3, a utilização de sofosbuvir + daclatasvir (com ou sem o uso da ribavirina) por 12 semanas, para o tratamento da hepatite C em pacientes cirróticos genótipo 3, proporciona taxas de sucesso terapêutico que variam de 25% a 68%. Em estudos de vida real, a utilização de sofosbuvir + daclatasvir (com ou sem o uso da ribavirina) por 24 semanas, para o tratamento da hepatite C em pacientes cirróticos genótipo 3, obteve taxas de 78% a 88% de sucesso terapêutico. Desta forma, as principais guias terapêuticas em todo o mundo passaram a recomendar a extensão de 24 semanas para pacientes com genótipo 3, cirróticos tratados com o esquema de sofosbuvir, associado ou não à ribavirina. : a ampliação do tempo de tratamento HCV ­ genótipo 3 com cirrose, para 24 semanas resultaria em um acréscimo de R$ 36.925.634,2113 no tratamento sem ribavirina e de R$ 36.925.681,2513 no tratamento com ribavirina. O impacto orçamentário ao final do triênio seria de R$ 110.776.902,6339 sem ribavirina e de R$ 110.777.043,7539 no tratamento com ribavirina. DISCUSSÃO: o resgate terapêutico de pacientes já tratados com os novos medicamentos de ação direta, compõem um dos maiores desafios terapêuticos da atualidade, pois, a maioria dos pacientes que falham a estes esquemas, apresentam variantes de resistência que comprometem a utilização de medicamentos da mesma classe. Esta preocupação aumenta quando se refere ao retratamento de cirróticos, que são os que mais falham e os que tem menos tempo para aguardar a aprovação de novas opções de resgate, ainda em investigação. Sendo assim, em pacientes com genótipo 3 e doença avançada é muito importante otimizar o esquema de tratamento no sentido de se diminuir a necessidade de retratamento. Desta forma, a recomendação atual, é que os esquemas terapêuticos sejam utilizados de forma mais otimizada possível, tornando-os mais eficazes no sentido de diminuir a chance de falha terapêutica. : recomendação preliminar favorável à ampliação do tempo de tratamento HCV ­ genótipo 3 com cirrose, para 24 semanas. A matéria será disponibilizada em Consulta Pública. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta pública nº 43, de 20 de dezembro de 2016 publicada no Diário Oficial da União em 21 de dezembro de 2016 permaneceu aberta para contribuições no período de 22/12/2016 a 10/01/2017. Foram recebidas 10 respostas por meio do formulário destinado a contribuições técnico-científicas e 33 por meio do formulário para contribuições relativas a opiniões e experiências profissionais ou pessoais. O nível de concordância integral com a recomendação inicial da CONITEC foi de 100% para as contribuições técnicas, não se identificando fato novo que pudesse modificar a recomendação inicial favorável da comissão pela ampliação do tempo de tratamento ou que pudesse inviabilizar a análise apresentada nesse parecer. As experiências profissionais relatadas convergem com a proposta de ampliação do tempo de tratamento identificando o baixo aproveitamento, em termos de negativação viral, com o uso do esquema posológico de 12 semanas. RECOMENDAÇÃO FINAL: Aos 09 (nove) dias do mês de março de 2017 reuniu-se a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde ­ CONITEC, regulamentada pelo Decreto nº 7.646, de 21 de dezembro de 2011, e os membros presentes deliberaram por unanimidade recomendar a ampliação do tempo de tratamento com sofosbuvir e daclatasvir de 12 para 24 semanas nos casos de Hepatite C genótipo 3 com cirrose hepática. DECISÃO: Ampliar o tempo de tratamento com sofosbuvir e daclastavir nos casos de hepatite C - genótipo 3 com cirrose hepática no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, dada pela Portaria nº 18, publicada no DOU nº 77, do dia 24 de abril de 2017, seção 2, pág. 57.(AU)

Alerta monitoramento do horizonte tecnológico: SOFOSBUVIR + LEDIPASVIR (HARVONI®) para o tratamento da Hepatite C crônica, genótipo 1 / Alert monitoring of the technological horizon: SOFOSBUVIR + LEDIPASVIR (HARVONI®) for the treatment of chronic Hepatitis C, genotype 1

DESCRIÇÃO DA TECNOLOGIA: O sofosbuvir é um análogo nucleotídeo que inibe a polimerase NS5B específico do HCV. O ledipasvir é um inibidor da proteína A não-estrutural (NS5A) do HCV que é um componente essencial para a replicação do RNA. REGISTRO DO MEDICAMENTO NO MUNDO Harvoni® não possui registro no Brasil para tratamento da Hepatite C, nem para qualquer outra indicação. Na Europa, está registrado desde 2014 para pacientes com hepatite C crônica, genótipo 1, com ou sem cirrose, com ou sem tratamento prévio da hepatite, assim como pacientes co-infectados pelo HIV. Nos Estados Unidos o medicamento foi registrado em 2014 para pacientes com hepatite C crônica genótipo 1. Em março de 2015, o FDA lançou um Comunicado de Segurança do Medicamento, no qual alerta os perigos da administração do medicamento amiodarona usado para controlar a arritmia do coração, com medicamentos contendo o ativo Sofosbuvir, em associação a outro anti-viral, como o Harvoni®, podendo ocorrer uma diminuição do rítmo cardíaco. PESQUISA CLÍNICA: Para coletar informações sobre eficácia e segurança do medicamento, foram consultadas bases de dados na internet sobre pesquisas com o medicamento (ensaios clínicos de fase 3c e 4d ) concluídas e em andamento. Estudos concluídos: Foram localizados quatro estudos de fase 3 concluídos que testaram o uso de SOF/LDV no tratamento de pacientes com HCV genótipo 1. Estudos em andamento Localizaram-se quatro estudos de fase 3 cujos dados ainda não foram publicados. Estes estudos são abertos, randomizados ou não, em andamento (alguns ainda recrutando voluntários ou sujeitos de pesquisa) com o uso de SOF/LDV e/ou SOF/LDV + RBV. Um desses estudos inclui pacientes coinfectados com HIV. Foram localizados ainda quatro estudos de fase 4 cujos dados também não foram publicados, pois os estudos ainda estão em fase de recrutamento de voluntários. Estes são estudos abertos, dois randomizados e dois não-randomizados. Dois estudos incluem pacientes co-infectados com HIV, um com usuários de drogas e outro que busca analisar os efeitos de diferentes agentes anti-virais. ANÁLISE DOS ESTUDOS DE FASE 3 CONCLUÍDOS: O foco desse alerta foram os estudos concluídos, logo, os dados dos quatro estudos de fase 3 estão detalhados na tabela 1. Para analisar a eficácia, foi utilizado como parâmetro a resposta virológica sustentada (RVS), que é a não detecção do vírus na corrente sanguínea do doente 12 semanas após o fim do tratamento completo. Este parâmetro pode ser interpretado como a "cura virológica". Entretanto, os dados disponíveis atualmente não esclarecem sobre os reais efeitos desse parâmetro na situação de saúde do paciente, ou seja, não há resultados de estudos que confirmem que a cirrose e a lesão do fígado serão revertidas ou mesmo deixarão de progredir. Nos quatro estudos clínicos, foram relatados eventos adversos gravese que não seguiram um padrão de ocorrência por sistema orgânico e também se mostraram pouco frequentes. A adição da ribavirina nos esquemas de tratamento estudados não demonstrou eficácia superior quando associada ao sofosbuvir e ledispavir, no entanto, apresentaram uma frequência maior de eventos adversos.

Sofosbuvir, daclastavir e simeprevir para hepatite C crônica: Incorporação ao SUS, custo de tratamento e impacto orçamentário / Sofosbuvir, daclastavir and simeprevir for chronic hepatitis C: Incorporation by SUS, cost of treatment and budget impact / Sofobuvir, daclastavir y simeprevir para la hepatitis C crónica: La incorporación en el SUS, el costo del tratamiento y el impacto presupuestario

TECNOLOGIA: Sofosbuvir, daclastavir e simeprevir. INDICAÇÃO: Tratamento de hepatite C crônica. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: Sofosbuvir, daclastavir e simeprevir são antivirais de ação direta sobre o vírus da hepatite C impedindo sua multiplicação. PERGUNTA: Sofosbuvir, daclastavir e simeprevir são fornecidos pelo Sistema Único de Saúde (SUS)? Para qual perfil de pacientes? MÉTODOS: Os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para o tratamento de hepatite C crônica do Ministério da Saúde de 2011 (com o Suplemento 2 de 2013) e de 2015 foram comparados para verificar a inclusão dos antivirais sofosbuvir, daclastavir e simeprevir, os tratamentos preconizados e os novos critérios de inclusão. Foi feita busca na Pubmed preferencialmente por revisões sistemátitcas sobre a eficácia e a segurança dos medicamentos. Foi estimado o custo do tratamento conforme recomendado pelos PCDT de 2011 e de 2015 para comparação. Foi feita a estimativa de impacto orçamentário do tratamento dos pacientes com hepatite C considerando três cenários: (1) Fornecimento de tratamento conforme PCDT de 2015 (fibrose avançada); (2) fornecimento do tratamento conforme PCDT de 2011 e Suplemento 2 (fibrose leve a avançada); e (3) fornecimento de tratamento conforme PCDT de 2015 para os pacientes conforme critério de inclusão do PCDT de 2011 (fibrose leve a avançada). RESUMO DOS RESULTADOS ENCONTRADOS: Sofosbuvir, daclastavir e simeprevir foram incorporados à Tabela de Procedimentos, Medicamentos e OPM do SUS em junho de 2015, entretanto ainda não estão disponíveis para dispensação nos estados (informação do autor). O PCDT de 2015 preconiza a utilização desses medicamentos em associação entre si ou com ribavirina + alfapeginterferona. O tempo de tratamento que podia chegar a 72 semanas com o PCDT de 2011 foi reduzido para até 24 semanas com os novos antivirais. Segundo o PCDT de 2015 são elegíveis para o tratamento em pacientes com fibrose avançada, diferentemente do que ocorria com o PCDT de 2011, no qual era preconizado que pacientes com fibrose leve à moderada também deveriam ser tratados. Foram incluídas quatro revisões sistemácas, dois ensaios clínicos randomizados e um estudo de coorte. Foi observado que os novos antivirais são eficazes, seguros e bem tolerados pelos pacientes em comparação com tratamento com alfapeginterferona + ribavirina, fornecidos no Brasil conforme PCDT de 2011. A comparação dos custos do tratamento por genótipo do vírus (definidor do tratamento) mostrou que o tratamento com os novos antivirais, apesar de mais curto, é mais caro. O impacto orçamentário revelou gasto mínimo e máximo para os cenários 1, 2 e 3, respectivamente: R$ 616.115.315,70 a R$ 639.445.490,10; R$ 750.563.709,69 a R$ 1.272.684.605,88; e R$ 3.756.736.433,16 a R$ 3.892.380.093,12. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Sabe-se que os medicamentos sofosbuvir, daclastavir e simeprevir já foram adquiridos pelo Ministério da Saúde, entretanto a sua efetiva disponibilização pelo SUS ainda não ocorre. Mesmo com a restrição do tratamento para pacientes com fibrose avançada, a incorporação desses medicamentos ao SUS apresenta-se com potencial resolutivo para o tratamento da hepatite C crônica no país. O alto custo de oportunidade e o cenário de escassez de recursos em saúde resultaram em Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas com restrição e decorrente priorização da população elegível para o tratamento. Vale ressaltar, todavia, que deve ser garantido aos pacientes com fibrose leve a moderada o acompanhamento adequado da doença, com garantia ao tratamento sintomático e ao acesso aos exames e consultas necessárias.(AU)

TECHNOLOGY: Sofosbuvir, daclastavir and simeprevir INDICATION: Treatment of chronic hepatitis C. CHARACTERIZAON OF TECHNOLOGY: Sofosbuvir, daclastavir e simeprevir antivirals with direct action on the hepatitis C viruses prevenng their multiplication. QUESTION: Sofosbuvir, daclastavir and simeprevir are provided by the Unified Health System (SUS, from the Portuguese, Sistema Único de Saúde)? For which patent profile? METHODS: We compared the Clinical Protocols and Therapeutic Guidelines for the treatment of chronic hepatitis C from the Ministry of Health of 2011 (with the Supplement 2, 2013) and of 2015 to verify the inclusion of the anvirals sofosbuvir, daclastavir and simeprevir, the re commended treatments and the new inclusion criteria. We conducted a search in Pubmed preferably for systemac reviews on the effectiveness and safety of medicines. We esmated the cost of treatment as recommended by the Protocols of 2011 and of 2015 for comparison. We esmated the budget impact of the treatment of paents with hepatitis C considering three scenarios: (1) Providing treatment as recommended by the Protocol of 2015 (advanced fibrosis); (2) providing treatment as recommended by the Protocol of 2011 and the Supplement 2 (mild fibrosis advanced); and (3) providing treatment as recommended by the Protocol of 2015 for patients complying with the Protocol of 2011 inclusion criteria (mild fibrosis advanced). SUMMARY OF RESULTS: Sofosbuvir, daclastavir and simeprevir were incorporated by SUS in June 2015, however they are not yet available for dispensing in the states (author information) . The Protocol of 2015 advocates the use of these drugs in combination with each other or with ribavirin + peginterferon alfa. The duration of treatment that could reach 72 weeks with the treatment recommended by Protocol of 2011 was reduced for up to 24 weeks with new antivirals. According to Protocol of 2015 patients are eligible to treatment if they present advanced fibrosis, unlike what occurred with Protocol of 2011, in which it was recommended that patients with mild to moderate fibrosis should also be treated. We included four systemac reviews, two randomized clinical trials and one cohort study. We observed that new anviral drugs are effective, safe and well tolerated by patients compared to treatment with peginterferon alfa + ribavirin, as provided in Brazil by the Protocol of 2011. Comparison of treatment costs by genotype (definer of therapy) showed that treatment with new antivirals, although shorter, it is more expensive. The budgetary impact revealed minimum and maximum spending for scenarios 1, 2 and 3, respeticvely: R $ 616,115,315.70 to R $ 639,445,490.10; R $ 750,563,709.69 to R $ 1,272,684,605.88; and R $ 3,756,736,433.16 to R $ 3,892,380,093.12. FINAL REMARKS: It is known that the sofosbuvir, daclastavir and simeprevir have been acquired by the Ministry of Health, though its effective provision by SUS sll does not occur. Even with the restricon of treatment for patients with advanced fibrosis, the incorporation of these medications to SUS presents itself with resolving potenal for the treatment of chronic hepatitis C in the country. The high opportunity cost and the health resource scarcity scenario resulted in Clinical Protocol and Therapeutic Guidelines with restraint and resulting priorization of the eligible population for treatment. It is noteworthy, however, that it must be guaranteed to patients with mild to moderate fibrosis proper monitoring of the disease, symptomac treatment and access to examinations and necessary medical consultations.(AU)

TECNOLOGÍA: Sofosbuvir, daclastavir e simeprevir. INDICACIÓN: Tratamiento de la hepatitis C crónica. TECNOLOGÍA CARACTERIZACIÓN: Sofosbuvir, daclastavir y simeprevir son antivirales de acción directa en el virus de la hepatitis C impidiendo su multiplicación. PREGUNTA: Sofosbuvir, daclastavir y simeprevir son proporcionados por el Sistema Único de Salud (SUS)? Para quel perfil de pacientes? MÉTODOS: Los Protocolos Clínicos y Directrices Terapéuticas (PCDT) para el tratamiento de la hepatitis C crónica del Ministerio de Salud de 2011 (con el Suplemento 2 de 2013) y el PCDT de 2015 fueron comparados para verificar la inclusión de antivirales sofosbuvir, daclastavir y simeprevir, los tratamientos recomendados y los nuevos criterios de inclusión. Se realizó una búsqueda en PubMed de preferencia por revisiones sistemáticas sobre la eficacia y seguridad de los medicamentos. Se ha estimado que el costo del tratamiento según lo recomendado por los PPCCDDTT de 2011 y de 2015 para comparación. Se hizo la estimación del impacto presupuestario del tratamiento de los pacientes con hepatitis C considerando tres escenarios: (1) Proporcionar tratamiento como PCDT de 2015 (fibrosis avanzada); (2) proporcionar tratamiento como PCDT de 2011 y Suplemento 2 (fibrosis leve hasta fibrosis avanzada); y (3) proporcionar tratamiento como PCDT de 2015 para los pacientes como PCDT de 2015 (fibrosis leve hasta fibrosis avanzada). RESUMEN DE LOS RESULTADOS: Sofosbuvir, daclastavir y simeprevir fueron incorporados en SUS en junio de 2015, sin embargo, aún no están disponibles para la distribución en los estados (información del autor). El PCDT de 2015 define el uso de estos fármacos en combinación entre sí o con ribavirina + peginterferón alfa. El empo de tratamiento que podría alcanzar las 72 semanas con PCDT de 2011 se redujo hasta 24 semanas con nuevos antivirales. De acuerdo con el PCDT de 2015 son elegibles para el tratamiento de los pacientes con fibrosis avanzada, a diferencia de lo ocurrido con el PCDT de 2011en el que se recomendaba que los pacientes con fibrosis leve a moderada fibrosis también debieran ser tratados. Cuatro revisiones sistemácas, dos ensayos clínicos randomizados y un estudio de cohorte fueron incluidos. Se observó que los nuevos medicamentos antivirales son eficaces, seguros y bien tolerados por los pacientes en comparación con el tratamiento con peginterferón alfa + ribavirina, proporcionado en Brasil según el PCDT de 2011. Comparación de los costos de tratamiento por genopo del virus (que definen tratamiento) mostró que el tratamiento con nuevos anvirales, aunque más corto, es más caro. El impacto presupuestario reveló mínimo y máximo de gasto para los escenarios 1, 2 y 3, respectivamente: R$ 616,115,315.70 a R$ 639,445,490.10; R$ 750,563,709.69 a R$ 1,272,684,605.88; y R$ 3,756,736,433.16 a R$ 3,892,380,093.12. CONSIDERACIONES FINALES: Se sabe que los medicamentos sofosbuvir, daclastavir y simeprevir han sido adquiridos por el Ministerio de Salud, aunque su efectiva provisión por el SUS todavía no ocurre. Mismo con la restricción de tratamiento para pacientes con fibrosis avanzada, la incorporación de estos medicamentos por SUS se presenta con potencial para la resolución del tratamiento de la hepas C crónica en el país. El alto costo de oportunidad y el escenario de escasez de recursos de salud resultaron en Protocolo Clínico y Directrices Terapéucas con contención y resultante priorización de la población elegible para el tratamiento. Es de destacar, sin embargo, que debe ser garanzado a los pacientes con fibrosis leve a moderada el control adecuado de la enfermedad, el tratamiento sintomáco y el acceso a los exámenes y consultas necesarias.(AU)

Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para hepatite C e coinfecções / Clinical protocol and therapeutic guidelines for hepatitis C and coinfections

INTRODUÇÃO: As hepatites virais são uma das maiores causas de transplantes hepáticos no mundo - com destaque para a hepatite C (HCV), um agravo que hoje afeta mais de 185 milhões de pessoas em todos os continentes. Inicialmente denominada hepatite não-A não-B, a hepatite C foi elucidada apenas em 1989, com a identificação de seu agente etiológico. Desde então, a infecção pelo HCV adquiriu especial relevância entre as causas de doença hepática particularmente entre pacientes portadores do HIV em terapia antirretroviral, grupo que apresenta importante morbimortalidade para o agravo. A história natural do HCV é marcada pela evolução silenciosa: muitas vezes, a doença é diagnosticada décadas depois da infecção. Os sinais e sintomas são comuns às demais doenças parenquimatosas crônicas do fígado e costumam manifestar-se apenas em fases mais avançadas da doença. Estas características também afetam negativamente o diagnóstico da infecção, contribuindo para os números de portadores assintomáticos em todo o mundo. OBJETIVOS: O novo Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Hepatite C e Coinfecções tem como objetivo oferecer, no âmbito do SUS, uma estratégia custo-efetiva para o tratamento da hepatite C - com novas terapêuticas, acesso flexibilizado, menores índices de efeitos adversos e maior expectativa de cura. Esta proposta inovadora foi pautada também em uma ampla negociação de preços para alcançar a sustentabilidade e o acesso universal à assistência no SUS. O novo PCDT também apresenta uma proposta de cuidado integral ao paciente portador de hepatite viral, além de tratamentos que permitem melhor assistência e ampliação da capacidade do SUS. Assim, são objetivos desta publicação: -Estabelecer novas diretrizes terapêuticas nacionais e orientar os profissionais de saúde no manejo da hepatite C e coinfecções, visando estabelecer uma política baseada nas melhores evidências da literatura científica; -Promover assistência humanizada e especializada; -Buscar melhor qualidade na assistência e uso racional do arsenal terapêutico e demais insumos estratégicos; -Garantir melhores resultados em saúde pública e a sustentabilidade do acesso universal ao tratamento; -Reduzir a probabilidade de evolução para insuficiência hepática e câncer hepático. METODOLOGIA: Com o intuito de apresentar as melhores evidências científicas publicadas e as estratégias estabelecidas, realizou-se a revisão de protocolos internacionais (American Association for the Study of Liver Diseases, 2014; National Institute for Health and Care Excellence; The European Association for the Study of the Liver, 2015; Asian Pacific Association for the Study of the Liver, 2012; World Health Organization, 2014) e de literatura científica. As recomendações deste Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para a Hepatite C e Coinfecções foram pesquisadas nas bases de dados MEDLINE, com o termo de busca "("Hepatitis C/drug therapy"[Mesh] OR "Hepatitis C/therapy"[Mesh])" e com os filtros "Clinical Conference, Clinical Trial (I, II, III, IV), Consensus Development Conference, Evaluation Studies, Guideline, Meta-Analysis, Multicenter Study, Practice Guideline, Randomized Controlled Trial, Review, Systematic Reviews" e "Humans" e data de publicação nos últimos cinco anos; e a base de dados LILACS, com o descritor "hepatite C". Esta busca resultou em 5.336 e 122 publicações, respectivamente. Complementou-se esta pesquisa com uma revisão sistemática realizada pelo Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias em Saúde (DGITS/SCTIE/MS), que identificou as últimas evidências de estudos clínicos realizados com os medicamentos propostos neste documento. (Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias no SUS, 2015) Bases de dados consultadas pelo DGITS/SCTIE/MS: MEDLINE, Cochrane Collaboration, DARE, Central, Clinicaltrials.gov e anais dos últimos eventos científicos internacionais em hepatites virais. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública para a aprovação do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Hepatite C e Coinfecções foi realizada entre os dias 22 de junho e 01 de julho de 2015. Foram recebidas 53 contribuições durante a consulta pública. Somente são consideradas contribuições de consulta pública aquelas que foram encaminhadas no período estipulado em formulário próprio. As 53 contribuições foram analisadas pelo Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais, responsável pelo programa/ação de que trata o protocolo e pelo Plenário da CONITEC, tendo sido agrupadas por tema. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 02/07/2015 deliberaram, por unanimidade, recomendar a aprovação do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Hepatite viral C crônica. DECISÃO: Portaria nº 37, de 24 de julho de 2015 - Torna pública a decisão de aprovar o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para Hepatite viral C crônica no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.